- W wywiadzie dla Pulsu Medycyny Leszek Borkowski, prezes Urzędu Rejestracji, obiecywał jak najszybsze podanie do publicznej wiadomości kryteriów harmonizacji...
- I dotrzymał słowa, bo zasady harmonizacji dokumentacji do wymagań unijnych ustalone przez nasz zespół są już dostępne na stronie internetowej Urzędu. Zostały ogłoszone jeszcze w kwietniu, niezwłocznie po zaakceptowaniu ich przez Komisję ds. Produktów Leczniczych oraz prezesa Urzędu Rejestracji. Teraz nie ma już żadnych argumentów usprawiedliwiających zwłokę w rozpoczęciu tej procedury przez producentów leków.

- Czy jednak uda się nadrobić stracony czas, czy Polska zdoła uporać się z harmonizacją do 2008 roku?
- Sytuacja nie jest tak dramatyczna, jak się ją przedstawia. To prawda, że wiele firm wyczekiwało, bo nie chciały być zaskoczone ewentualnymi zmianami. Ale to nie znaczy, że nic dotychczas nie zostało zrobione. Do Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego wpłynęło około 1 tysiąca wniosków do oceny, z czego ponad połowa już została oceniona w części jakościowej, która jest częścią zasadniczą dla oceny produktów odtwórczych, w szczególności dla harmonizacji. Nie znaczy to, że wszystkie są pozytywnie ocenione. Zdarzają się uwagi, ale firmy natychmiast reagują i szybko uzupełniają braki. Są firmy, które mimo braku kryteriów, proces przygotowawczy do harmonizacji dokumentacji większości swoich produktów mają na ukończeniu.

- Dla celów harmonizacji przyjęto ostatecznie stan prawny na 1 maja 2004 r.
- To jest bardzo istotna data. Wokół niej toczyły się długie dyskusje prawne i w końcu Urząd Rejestracji opierając się na tych opiniach zdecydował, że będzie to na dzień akcesji Polski do Unii Europejskiej. Zarówno zespół koordynacyjny ds. harmonizacji, jak i Komisja do spraw Produktów Leczniczych zgodziły się z tym, że jest to rozsądne założenie. Firmy muszą jednak mieć świadomość, że zasady prawne i wytyczne określone zarówno przez prawo twarde (rozporządzenia i dyrektywy EU), jak i prawo miękkie (wytyczne EU), które obowiązywało przed tą datą i po niej, jest to prawo obowiązujące. I trzeba tego przestrzegać.

- Które produkty podlegają harmonizacji?
- Właściwie wszystkie, które były w obrocie, nawet leki homeopatyczne i roślinne. Podstawowym warunkiem rozpoczęcia procedury jest złożenie przez ich wytwórców dokumentacji zgodnej z wymaganiami prawa farmaceutycznego z 2001 r. i zadeklarowaną kategorią, do której produkt zostanie przyporządkowany. Zdecydowaliśmy - i to nie jest żaden straszak, tylko fakt - że elementami oceny dokumentacji są wszystkie jej części: dokumentacja chemiczno-farmaceutyczna i biologiczna, przedkliniczna i kliniczna, badania biorównoważności, druki informacyjne, w tym charakterystyka produktu, okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania leku itd., a ocena poszczególnych elementów odbywa się równolegle. Chodzi o to, by za pół roku nie okazało się, że oceniono kilka tysięcy wniosków, ale każdy z innym elementem. Ocenie według tych reguł podlegają zarówno leki odtwórcze, jak i oryginalne.

- Zespół ustalił, że w trakcie oceny wpisywane są dane do decyzji o przedłużeniu pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu.
- Jest to bardzo istotna decyzja, która - naszym zdaniem - zapewni sprawność pracy Urzędu Rejestracji i przebiegu całego procesu harmonizacji. Chodziło o to, by nie doszło do sytuacji, że faktycznie wszystko jest ocenione, tylko nikt nie jest w stanie fizycznie wypisać tych dokumentów. Jeśli tej procedurze podda się ok. 7-8 tysięcy produktów, to licząc, że mamy na to niecałe 3 lata, czyli 900 dni, każdego dnia trzeba przygotować 10-15 takich świadectw.

- Kolejnym ważnym postanowieniem jest to, że produkty biotechnologiczne, które przed wejściem Polski do UE zostały zarejestrowane w procedurze narodowej, będą harmonizowane również na drodze procedury narodowej, czyli u nas w Polsce.
- Władzom unijnym wydawało się logiczne, że skoro w Unii Europejskiej produkty biotechnologiczne są rejestrowane centralnie, to każda kolejna rerejestracja powinna być prowadzona także centralnie. Ale tak nie jest do końca, bo tam też funkcjonują produkty, które przed implementacją procedury centralnej były wprowadzone w procedurze narodowej i nie były rerejestrowane centralnie. Miała już miejsce ważna sprawa precedensowa. Jednej z firm Unia zakwestionowała jako lek referencyjny, do którego się harmonizuje, lek oryginalny wyprodukowany poza Polską, ale rejestrowany w Polsce po raz pierwszy kilka lat temu. Kiedy firma się odwołała, władze rejestracyjne UE poprosiły o tłumaczenie prawa polskiego z okresu rejestracji tego preparatu i przyznały, że polskie prawo farmaceutyczne jeszcze przed wejściem naszego kraju do UE bardzo przystawało do wymagań unijnych. Tak więc, jeżeli ktoś rejestrował preparat biotechnologiczny w Polsce w procedurze narodowej, to jego harmonizacja będzie też się odbywała u nas. Jeśli zabraknie nam kompetencji, to możemy poprosić ekspertów z zagranicy, aczkolwiek chcemy, by zawsze koordynatorem tych ocen był ktoś z Polski. Oczywiście, jeśli firma zażyczy sobie rerejestracji w procedurze centralnej, to nie ma żadnych przeszkód, ale to będzie jej wybór, a nie będzie do tego zmuszona.

- Jednym z najważniejszych elementów harmonizacji są badania biorównoważności z lekiem referencyjnym obecnym na rynku krajowym lub w jakimkolwiek kraju unijnym.
- Weryfikacji będą podlegały wszystkie wyniki badań biorównoważności, bez względu na to, kiedy zostały wykonane i zgodnie z jakimi wytycznymi. Przygotowaliśmy specjalną ankietę, w której wszystkim firmom zadajemy takie same pytania. To znacznie przyspieszy proces, bo firmy szybciej znajdą odpowiednie dane w dokumentacji i dokonają uzupełnień. Przyjęcie jednolitych kryteriów umożliwi dobre porównanie danych oraz zapewni równe traktowanie wszystkich podmiotów.

- Czy brak jakiegokolwiek elementu ankiety oznacza automatyczną dyskwalifikację preparatu?
- Oczywiście, że nie. Jeśli na przykład jest pytanie o zgodę komisji bioetycznej na badania, a nie było jeszcze wtedy takiego obowiązku w Polsce, to oczywiście firma takiego wymogu nie spełni. Drugi przykład - do badań biorównoważności wymaga się wytworzenia odpowiedniej co do wielkości serii pilotażowej. Jeżeli okaże się, że firma przygotowała ją w mniejszej liczbie sztuk niż wymagają tego obecne przepisy, ale z dokumentów wynika, że proces technologiczny był ten sam, to jest logiczne, że można to zaakceptować.

- Jakie produkty będą wymagały wykazania biorównoważności, a które będą z tego obowiązku zwolnione?
- Przy decyzji zwolnienia z obowiązku wykazania biorównoważności najistotniejsze są kryteria medyczne, czyli odpowiedź na pytanie, czy efekt działania leku jest silnie zależny od dawki, czy przedział terapeutyczny jest wąski, jaka jest rozpiętość między dawką skuteczną a nieskuteczną, czy trzeba monitorować stężenie leku we krwi. Jeśli kryteria medyczne zwolnienia z badań nie są spełnione, to wtedy rozumiemy, że od tych badań nie możemy odstąpić. Ważne są także kryteria chemiczno-farmaceutyczne oraz farmakokinetyczne, tzn. czy lek się dobrze rozpuszcza i czy dobrze się wchłania.

- Na stronie internetowej Urzędu podano wykaz substancji czynnych, wymagających wykazania biorównoważności. Czy to jest już ostateczna lista?
- To są tylko przykłady leków, w przypadku których jest oczywiste, że nie można ich rerejestrować w tzw. procedurze przewidzianej dla leków zawierających substancje o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, czyli w założeniu bez badań biorównoważności. Ta lista jest otwarta, a zatem fakt braku substancji na liście nie oznacza wcale, że nie należy wykonać badań biorównoważności. Ta tabela to jest wyraźny sygnał dla wielu firm, że nie mogą uciekać się do procedury przewidzianej dla leków zwierających substancję czynną o ugruntowanym zastosowaniu medycznym. Leki zawierające substancje czynną z tej listy muszą być harmonizowane jako odpowiednik leków oryginalnych.

- Nie stworzono zatem konkretnego wykazu leków, w przypadku których nie muszą być przeprowadzone badania biorównoważności?
- Tak. Zdecydowaliśmy jedynie, że na pewno badaniom biorównoważności nie podlegają doustne preparaty zawierające paracetamol, ibuprofen, kwas acetylosalicylowy i naproksen, oczywiście, o ile nie zawierają jeszcze innej substancji, która dramatycznie zmieni ich wchłanianie. Dla pozostałych preparatów opracowaliśmy kryteria wyłączenia z tego obowiązku. Kto potrafi je zastosować, może sam podjąć właściwą decyzję co do potrzeby wykonania badań biorównoważności. Jeśli jednak firma będzie miała wątpliwości, czy powinna przeprowadzić badania biorównoważności, może zwrócić się do nas o poradę naukową. Za zgodą prezesa Urzędu Rejestracji zespół ds. harmonizacji i drugi mniejszy zespół ds. badań biorównoważności przyjmują pytania od przemysłu, na które udzielają wiążących, jednoznacznych odpowiedzi.

- A co z lekami wieloskładnikowymi oraz produktami do stosowania miejscowego?
- Jeśli preparat wieloskładnikowy zawiera dwa leki o wyraźnym synergistycznym działaniu, np. obniżającym ciśnienie krwi, to wtedy wymagane są badania biorównoważności. W przypadku mieszanek wieloskładnikowych zawierających witaminy i/lub minerały takie badania byłyby trudne do przeprowadzenia i kosztowne. Dlatego producenci takich leków powinni składać wnioski w trybie przewidzianym dla leków otrzymanych w oparciu o substancje o ugruntowanym zastosowaniu medycznym. Z kolei w przypadku leków do stosowania miejscowego uznaliśmy, że ich skuteczność w części klinicznej jest udowodniona. Za niezbędne uznaliśmy jednak przedstawienie opinii eksperta, który wypowie się, w jaki sposób podłoże wpływa na wchłanianie substancji czynnej, czy substancje czynne lub pomocnicze mogą działać drażniąco lub alergizująco.

- Skąd pomysł, że ostateczny termin złożenia dokumentacji nie powinien przekroczyć 1 września 2007. Przecież traktat akcesyjny mówi, że harmonizacja ma zostać zakończona w 2008 r.
- Skrócenie tego terminu nie jest po to, żeby utrudnić życie firmom, tylko żeby uniknąć sytuacji, że wszyscy złożą dokumenty dopiero w ostatnim roku. Gdyby tak się stało, harmonizacja przeprowadzona w tak krótkim czasie nie byłaby niczym innym jak fikcją i mogłaby zostać zakwestionowana przez Unię Europejską.