Zaczęło działać z inicjatywy społecznej dokładnie 6 czerwca 1891 roku. Jego pierwszym prezesem był chirurg, prof. UJ Alfred Obaliński. Pracowali w nim ochotnicy, aż do 1904 roku całkowicie bezinteresownie. Lekarzom niosącym w pogotowiu pomoc potrzebującym zaczęto płacić za pracę dopiero w 1911 roku.
W pierwszym roku działalności krakowskie pogotowie dysponowało jednym wozem konnym z pięcioma noszami. Dziś KPR jako samodzielny publiczny zakład opieki zdrowotnej podległy marszałkowi Małopolski ma 39 zespołów wyjazdowych, w tym 29 działających w systemie ratownictwa oraz 720 pracowników. KPR świadczy także usługi z zakresu nocnej i opieki medycznej. W sumie działa na rzecz około 970 tysięcy osób.

„Przeszliśmy długą drogę - od wozu konnego i prostych noszy do ambulansów na bazie najnowszych modeli aut z nowoczesną aparaturą medyczną i do zintegrowanego systemu zarządzania zespołami ratunkowymi” – mówi dr n. med. Małgorzata Popławska, od 2000 roku dyrektor Krakowskiego Pogotowia Ratunkowego: -„Jedno tylko pozostało niezmienne – ludzka życzliwość i ofiarność. Zawsze z oddaniem śpieszymy na ratunek każdemu człowiekowi.”