Od kiedy mamy do czynienia z lekiem biologicznym?

Roman Kaliszan: Era leków biologicznych zaczęła się mniej więcej 20 lat temu, wraz z rozwojem biologii molekularnej. Dziś trudno sobie wyobrazić, że mogłoby ich nie być. Mają w miarę zdefiniowaną strukturę, aktywność i właściwości terapeutyczne. Są wytwarzane według ściśle określonej instrukcji. Przykładem takiego leku jest insulina ludzka.

Tomasz Twardowski: Odpowiedź na tak zadane pytanie brzmi: od zawsze. Kiedy Indianin robił sobie opatrunek z kory wierzby, czynnikiem biologicznym był w niej prawdopodobnie kwas acetylosalicylowy, obecnie syntetyzowany chemicznie. A kiedy Onufry Zagłoba herbu Wczele z "Trylogii" chciał wyleczyć rany, wygniatał chleb z pajęczyną, gdzie - jak można domniemywać - były antybiotyki. Wiedźma robiąc kukiełkę, wkładała w nią włosy i paznokcie swojego wroga, a następnie umieszczała w tym wszystkim szpilkę. Trudno się nie oprzeć wrażeniu podobieństwa do współczesnej analizy DNA z paznokci czy włosów. Narzędzie się zmieniło, zmienił się także sposób jego otrzymywania. Zamiast z wielkim trudem pozyskiwać insulinę zwierzęcą, produkuje się insulinę ludzką w bioreaktorze, jakim jest w tym przypadku bakteria Escherichia coli. Insulina zwierzęca jest bardzo dobrym lekiem, ale różni się od ludzkiej dwoma aminokwasami, co u około 10 proc. cukrzyków prowadzi do alergii; u innych natomiast trzeba stosować wielokrotnie wyższe dawki tego preparatu. Rozwiązaniem było znalezienie insuliny identycznej z ludzką, biosyntetyzowanej przez bakterie lub drożdże.

Waldemar Zieliński: Pojęcie leku biologicznego jest bardzo szerokie, mieszczą się w nim również stare leki uzyskiwane tradycyjnymi metodami biologicznymi, np. szczepionki czy antytoksyny, które nadal są w użyciu.

Michał Nowicki: Dla współczesnego lekarza i farmaceuty leki biologiczne to leki produkowane metodami biotechnologicznymi. Tradycyjne leki biologiczne w zasadzie nie mieszczą się już w definicji tego pojęcia.


Na czym polega specyfika produkcji biofarmaceutyków?

TT: W przypadku syntezy chemicznej kwasu acetylosalicylowego lub prostego antybiotyku mamy około tysiąca parametrów kontrolnych. Końcowy produkt ma ciężar cząsteczkowy rzędu 100-200 daltonów (jednostki masy atomowej). Dla porównania, interferon ma około 18 000 daltonów, a przeciwciało monoklonalne nawet około 500 000. To najlepiej oddaje skalę trudności i stopień skomplikowania, z jakimi mamy do czynienia przy produkcji biofarmaceutyków. O ile w przypadku leków generycznych, czyli niskocząsteczkowych leków produkowanych po wygaśnięciu praw własności intelektualnej, możemy mówić o identycznym preparacie, o tyle w przypadku leków biofarmaceutycznych jest to nierealne.

RK: Budowa biofarmaceutyków jest rzeczywiście bardzo skomplikowana i na dobrą sprawę nie do ogarnięcia dla chemika. On sobie dobrze radzi z tak małą cząsteczką jak aspiryna, natomiast biomakromolekuły to tak skomplikowany układ, że nie jesteśmy nawet w stanie przeprowadzić dla niego symulacji komputerowej.

TT: Krytyczną rolę odgrywają w ich aktywności małe cząsteczki, jak np. jony magnezu czy żelaza, których liczba przypadająca na jedną cząsteczkę danego aktywnego biologicznie czynnika jest ściśle zdeterminowana. Jeżeli jest ich pięć, to ta aktywność będzie zupełnie inna niż w przypadku 50.


Skoro tak niewielkie różnice mogą w tak znaczący sposób wpływać na mechanizm działania biofarmaceutyków, to w jaki sposób bada się je w procesie zmierzającym do zarejestrowania?

RK: Jeżeli będziemy ściśle przestrzegać określonych warunków, np. przechowywania, to aktywność tych leków zostanie zachowana. Problem leży w dokładnym powtórzeniu tych warunków. W przypadku małych, klasycznych cząsteczek związków chemicznych, o ile tylko nie popełnimy jakiegoś błędu, wszystko jest powtarzalne. Natomiast w przypadku biofarmaceutyków mogą pojawić się przypadkowe czynniki, które istotnie mogą zmienić jakość produktu farmaceutycznego.

WZ: Metodami ściśle analitycznymi możemy ustalać jedynie strukturę pierwszorzędową, czyli sekwencję aminokwasów. Cała reszta, tzn. wszelkiego rodzaju powiązania przestrzenne, to już dzieło natury. Pozwolę sobie jednak nie zgodzić się z opinią moich przedmówców w sprawie prostoty i powtarzalności prostych związków chemicznych, bo jak się okazuje, wiele firm farmaceutycznych nawet z nimi sobie nie radzi. Stąd biorównoważność klasycznych leków generycznych jest bardzo często dyskusyjna przy rejestracji.
Warto też zwrócić uwagę na to, że na razie mamy do czynienia głównie ze stosunkowo prostymi cząsteczkami leków biopodobnych. Będzie problem, kiedy pojawią się skomplikowane cząsteczki produkowane jako kopie, takie jak drobnocząsteczkowe heparyny, przeciwciała monoklonalne czy czynniki krwi. Dla nich wymagania będą z pewnością wyższe.

RK: W przypadku leków małocząsteczkowych problemy z biorównoważnością wynikają w głównej mierze z technologii, natomiast problemy z podobieństwem leków biologicznych pojawiają się już na etapie wytwarzania samej substancji aktywnej.

MN: Do mojej wyobraźni najbardziej przemawia to, że leki chemiczne można zobrazować wzorem chemicznym. W odniesieniu do leków biotechnologicznych o takim wzorze nie ma mowy. Finalny produkt nie jest jednym, zdefiniowanym produktem, ale mieszaniną, często różnych, izoform. Na przykład dostępna obecnie erytropoetyna jest mieszaniną kilkunastu izoform, które różni zawartość kwasu sialowego, co determinuje m.in. czas działania leku.


Jak przebiega rejestracja leków biologicznych? W jaki sposób zadbano o bezpieczeństwo ich stosowania?

MN: Z punktu widzenia rejestracji leku, bardzo istotny jest proces jego wytwarzania. A leki biologiczne są produkowane przez komórki, organizmy, które są dla nas zupełnie obce. Na przykład insulinę produkują bakterie Escherichia coli, erytropoetynę - komórki jajnika chomika chińskiego czy ludzkie fibroblasty. Bardzo ważny jest też proces oczyszczania, żeby z takiego organizmu nie przedostały się obce białka, które mogą wywołać u chorego niekorzystną reakcję immunologiczną.

TT: Nie ma leków w 100 proc. pewnych, skutecznych i bezpiecznych. Ale leki biologiczne to najlepsze, co mamy. To preparaty ratujące życie o bardzo wysokim współczynniku bezpieczeństwa, jeśli są prawidłowo stosowane i mają atest, tzn. są dopuszczone do stosowania w Unii Europejskiej.

WZ: Restrykcyjna kontrola jakości w UE, USA czy Japonii gwarantuje nam bezpieczeństwo i powtarzalność produkcji leków biologicznych. Ale nie musi być to prawdą dla leków spoza tych krajów. W jednej z prac naukowych opisano przykład erytropoetyny wyprodukowanej poza Unią Europejską i Stanami Zjednoczonymi - jej aktywność wahała się od 50 do ponad 200 proc.

TT: Każdy lek może być trucizną, jeśli zostanie użyty w niewłaściwym momencie i niewłaściwej dawce. Erytropoetyna dostępna na naszym rynku daje charakterystyczny obraz: sześć lub siedem prążków na żelu poliakrylamidowym. Erytropoetyny produkowane w innych krajach (poza UE i USA) dają od sześciu do ponad 20 prążków. Ewidentnie są to inne preparaty.

MN: Bezpieczeństwo leków biologicznych jest monitorowane. Na rynku amerykańskim, gdzie system kontroli preparatów dopuszczonych do użytku działa bardzo sprawnie, dokonano niedawno takiej analizy. Wyniki? 30 proc. leków biologicznych obecnych na rynku od 10 lat zostało opatrzonych poważnymi ostrzeżeniami typu "black box warning". A zatem bezpieczeństwo leków biologicznych jest co prawda bardzo duże, ale w jakimś stopniu ograniczone.


Jakie znaczenie mają obecnie te leki w terapii?

MN: Są one stosowane właściwie w każdej dziedzinie medycyny. Nie tylko zastąpiły w wielu wypadkach leki chemiczne, ale w dużej mierze stworzyły zupełnie nowe horyzonty terapeutyczne. Przede wszystkim dlatego, że pozwalają nam uzupełniać niedobory jednych białek, a inne białka, które są w nadmiarze - zniszczyć. Jest szansa, że można będzie wkrótce niejako na zamówienie, doraźnie wyprodukować białko, które zastąpi to brakujące u chorego z konkretnym deficytem.
Powszechnie stosowanym lekiem biologicznym jest insulina ludzka. Są też inne preparaty, ale stosuje się je najczęściej wyłącznie w lecznictwie szpitalnym. W onkologii testowanych jest obecnie 200-250 nowych biofarmaceutyków, w chorobach zakaźnych ponad 100, a w leczeniu AIDS około 40.
W nefrologii, którą się zajmuję, mamy do dyspozycji tylko jeden lek biologiczny. Jest to ludzka rekombinowana erytropoetyna, która jednak stworzyła zupełnie nowe możliwości w leczeniu niedokrwistości nerkowopochodnej. Można nią uzupełniać niedobory naturalnej erytropoetyny, uwalniając chorych od przetoczeń krwi i związanego z tym ryzyka.

RK: Leki biologiczne to ogromny skok jakościowy w lecznictwie. Stosowane są często w mikroilościach, a ratują życie, przedłużają je, pozwalają wrócić chorym do normalnej aktywności. W przypadku leków klasycznych postęp był powolny. Dużą wagę zaczęliśmy przywiązywać do ich postaci, technologii powstawania, metod docierania tylko do miejsc, w których są potrzebne. Biologia molekularna ma podobny cel. Myślę, że w przyszłości będziemy doczepiać do biologicznych nośników tradycyjne leki, które będą docierać np. tylko do zmienionej nowotworowo tkanki. Tam nastąpi reakcja i wyzwoli się związek aktywny, który zniszczy chorą tkankę, nie naruszając zdrowej. Może nanotechnologia przyniesie w tej dziedzinie jakiś postęp?

WZ: Listę leków biologicznych, które są już stosowane, uzupełniłbym o hormon wzrostu, czynniki regulujące wzrost kolonii granulocytów (stosowane w leczeniu nowotworów o charakterze hematologicznym) oraz heparyny drobnocząsteczkowe, które jako jedyne spośród wymienionych nie są białkami. Cząsteczki heparyny w procesie biosyntezy poddawane są skomplikowanym procesom glikozylacji.


Czy jesteśmy w stanie przewidzieć wszystkie reakcje immunologiczne zachodzące pod wpływem leku biologicznego w organizmie pacjenta?

TT: Medycyna personalizowana i teranostyka, czyli ścisłe połączenie terapii z diagnostyką, mają swoje korzenie w praktyce lekarza rodzinnego, który lecząc całą rodzinę, znał historie jej chorób. Obecnie mamy do dyspozycji metody molekularne, możemy pobrać wycinek chorej tkanki i na jego podstawie postawić diagnozę, wykorzystując do tego celu badania cytologiczne lub analizę DNA, albo szukać antysensowego DNA dla fragmentu wirusowego RNA. Właściwa diagnostyka na poziomie molekularnym pozwala nam jeszcze przed podaniem leku ustalić, że u danego pacjenta spowoduje on niekorzystne lub dobre działanie. Jeśli u chorego na cukrzycę istnieje ryzyko wystąpienia reakcji immunologicznej po podaniu insuliny zwierzęcej, można mu zaproponować insulinę ludzką.

MN: Okazuje się, że insulina ludzka też wywołuje reakcje immunologiczne. U części chorych powstają przeciwciała, jednak najczęściej nie wpływają one na skuteczność leczenia. Cechą charakterystyczną dla leków biologicznych są późne, pojawiające się nieoczekiwanie działania niepożądane.
Przykładem z "mojego podwórka" jest erytropoetyna rekombinowana, wprowadzona na rynek w 1989 roku. Dopiero w połowie lat 90. pojawiły się dwa doniesienia dotyczące możliwości powstawania u pacjentów z niewydolnością nerek przeciwciał neutralizujących nie tylko działanie tego leku, ale i resztek ich własnej erytropoetyny. W latach 1998-1999 takich przypadków było więcej, a szczyt nastąpił na przełomie 1999 i 2000 roku. Okazało się, że u niektórych chorych wskutek powstawania przeciwciał dochodziło do ciężkiej niedokrwistości. Podawano im coraz więcej leku, tymczasem ich organizm zupełnie nie odpowiadał na leczenie. Trzeba było przetaczać im krew, ewentualnie ratować się przeszczepem nerki i podawać silne leki immunosupresyjne, zmniejszające odpowiedź immunologiczną organizmu. To był jedyny skuteczny sposób leczenia. Co spowodowało problemy o tak doniosłym znaczeniu klinicznym? Okazało się, że były to niewielkie zmiany w produkcji erytropoetyny, które nie dotyczyły zresztą samego białka, ale jego nośnika - zawiesiny stabilizującej.

WZ: Podejrzany był też nowy typ korka użytego w fiolkach. W połączeniu ze zmienioną substancją pomocniczą doprowadził do powstania kilkunastu nowych związków podejrzewanych o immunogenność. Leki biologiczne naprawdę są bardzo czułe na wszelkie zmiany.

Przejdźmy do problemu rejestrowania kopii leków biologicznych powstałych w procesie biotechnologicznym. Czy one faktycznie są biopodobne?

WZ: Jeśli w przypadku drobnocząsteczkowych leków generycznych mówimy jedynie o podobieństwie, bo one nigdy nie będą w 100 proc. identyczne z lekami oryginalnymi, to tym bardziej dotyczy to leków biotechnologicznych. Kopie nie są tożsame z oryginałami. Wygasająca ochrona patentowa lub wyłączności danych sprawia, że kopie leków biotechnologicznych będą się coraz częściej pojawiały na rynku. Gwarancją, że faktycznie są biopodobne jest centralna rejestracja w Unii Europejskiej. Precyzyjną procedurę ich oceny regulują przepisy obowiązujące w UE od 2004 roku.

MN: W Stanach Zjednoczonych również rejestruje się leki biopodobne, ale przepisy nie są tam tak precyzyjne jak w UE i do tej pory nie ustalono jasnych kryteriów ich rejestracji. Począwszy od 2006 roku Europejska Agencja ds. Leków (EMEA) zarejestrowała już kilkanaście takich preparatów z różnych grup terapeutycznych. Są one dostępne również w Polsce.

TT: W aspekcie naukowym i klinicznym leki kopie nigdy nie są identyczne z lekami oryginalnymi - są do nich podobne, a czasem nawet lepsze albo gorsze. Natomiast w aspekcie społeczno-ekonomicznym z reguły są one znacznie tańsze, co ma znaczenie dla płatnika. Trzeba więc zadbać o to, by były dokładnie kontrolowane i pochodziły z legalnych źródeł.
W uzasadnieniu do propozycji nowego systemu lecznictwa, przedstawionej Kongresowi USA przez prezydenta Baracka Obamę, znalazło się sformułowanie, że zastosowanie medycyny personalizowanej opartej na teranostyce doprowadzi do oszczędności rzędu 10 mld dolarów w ciągu najbliższych 10 lat. A zatem biofarmaceutyki są co prawda droższe w jednostkowej terapii, ale w rachunku ciągnionym dają oszczędności.

WZ: Trzeba sobie jednak zdawać sprawę, że leki biopodobne będą tylko trochę tańsze od oryginalnych. Nakłady na rozwój leku biopodobnego są pięciokrotnie wyższe niż na lek generyczny. Trzeba wydać na ten cel około 40 mln euro.

MN: Korzyścią z zastępowania leków oryginalnych preparatami, które je naśladują, mogą być niższe ceny i większa dostępność dla pacjentów. Leki biopodobne muszą być jednak szczegółowo kontrolowane, by pacjenci mieli gwarancję, że są bezpieczne.

RK: Warto jeszcze dodać, że o ile leki generyczne mogą się różnić od oryginałów nawet w 10-20 proc. i nie ma to zasadniczego wpływu ani na profil ich bezpieczeństwa, ani na dawkowanie, o tyle w przypadku leków biopodobnych nawet najdrobniejsze różnice mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Dlatego przed wprowadzeniem do obrotu leki biopodobne zawsze będą wymagać kosztownych i długotrwałych badań.

WZ: Proces dopuszczenia do obrotu leku generycznego i biopodobnego znacznie się różni, stąd też zapewne tak duża różnica w ponoszonych nakładach. W przypadku leku biopodobnego wymagana jest cała gama badań przedrejestracyjnych, na które składają się - obok zawsze obowiązujących badań jakościowych - badania przedkliniczne i kliniczne. Musimy również pamiętać, że producent leku biopodobnego nie ma dostępu do technologii wytwarzania oryginału, bo jest ona tajemnicą handlową jego producenta, ani wglądu do badań. Nadzór porejestracyjny również jest własnością firmy produkującej oryginał. Jak widać, lek biopodobny musi przetrzeć te wszystkie szlaki, nie pomijając obowiązku przeprowadzenia np. badań immunogenności, które trwają kilka miesięcy.

MN: Światowa Organizacja Zdrowia próbuje wypracować jakąś regułę nazywania leków biopodobnych, ale na razie bez sukcesu. W efekcie istnieje pewna dwoistość. Jeśli spojrzeć na rynek erytropoetyn, są na nim preparaty biopodobne mające taką samą nazwę międzynarodową i handlową, np. erytropoetyna alfa, ale i takie, które mają inne nazwy, np. epoetyna zeta, pomimo tego samego leku referencyjnego. Taka sytuacja nie powinna się zdarzyć. To bardzo istotne z punktu widzenia ewentualnej zamiany leku oryginalnego na biopodobny.
Zastanówmy się więc, czy leki biologiczne można zamieniać, a jeśli tak, to kto powinien decydować o zastosowaniu leku biopodobnego?

WZ: Moim zdaniem nawet leków generycznych, tych o wąskim indeksie terapeutycznym, np. przeciwpadaczkowych, antyarytmicznych czy przeciwnowotworowych, nie powinno się zamieniać. Jeżeli lekarz decyduje się na terapię lekiem A, to pacjent powinien być nim leczony przez cały czas. Jeśli natomiast chodzi o lek biopodobny, to według mnie w ogóle nie powinno być mowy o zamienności.

RK: Zgadzam się z panem, że preparaty biologiczne nie powinny być traktowane zamiennie. Na przykład farmaceuta nie może ich zamieniać bez zgody lekarza.

MN: W polskim prawie farmaceutycznym nie ma jednak ani słowa na temat kategorii leków biologicznych, o których rozmawiamy. Z prawnego punktu widzenia nie da się więc ograniczyć zjawiska zamieniania leków. Jedynym ograniczeniem jest to, że duża część leków biologicznych jest stosowana wyłącznie w warunkach szpitalnych, gdzie o ich zakupie decyduje apteka szpitalna i współpracujący z nią komitet terapeutyczny.

WZ: Ministerstwo Zdrowia powinno jednak wykazać inicjatywę i przy okazji prac nad nowelizacją ustawy Prawo farmaceutyczne uwzględnić ograniczenia w wymiennym stosowaniu leków biologicznych.

RK: Pozostawiłbym decyzję o zakupie leków aptekom szpitalnym, ponieważ pracują w nich ludzie znający i kierujący się zasadami evidence based medicine. Natomiast nie wiem, co zrobić z aptekami otwartymi.

MN: No właśnie, nawet jeśli lekarz zapisze na recepcie konkretny lek, to i tak nie ma żadnej gwarancji, że farmaceuta wyda go pacjentowi.

TT: Ale lekarz może napisać na recepcie "nie zamieniać", a farmaceuta na pewno uszanuje jego decyzję. Nie rozumiem, dlaczego lekarze tak rzadko korzystają z tej możliwości.

MN: To prawda, że robią to rzadko. Polska jest jednym z nielicznych krajów, gdzie można dokonywać automatycznie zamiany leków bez zgody i wiedzy lekarza. Dotyczy to również leków o wąskim oknie terapeutycznym, do których zaliczają się biofarmaceutyki. We Francji leki biopodobne mają umocowanie prawne na poziomie ustawy przyjętej przez parlament. To ewenement w skali całej Unii Europejskiej. W wielu innych krajach obowiązuje jednak jakieś ustawodawstwo niższego szczebla.


Jaka jest przyszłość leków biologicznych? W jakim kierunku zmierza ich rozwój?

RK: Myślę, że będą coraz bardziej ukierunkowywane na konkretnego pacjenta. W parze z Rx, czyli lekiem na receptę, coraz częściej pójdzie Dx, tj. diagnostyka molekularna. Pozwoli to ograniczyć do minimum niepożądane działania leku, a wykorzystać maksymalnie jego oczekiwane efekty terapeutyczne. To całkiem realna perspektywa, zwłaszcza że testy molekularne są coraz tańsze.

TT: Jestem pewny, że przyszłość to teranostyka, co w najmniejszym nawet stopniu nie kwestionuje roli lekarza rodzinnego. Moim zdaniem zastosowanie medycyny personalizowanej doprowadzi nie tyle do obniżenia kosztów, co do bardziej efektywnego wydawania pieniędzy.

MN: Wyobrażam sobie, że leczymy pacjenta z chorobą nowotworową. Pobieramy od niego fragment zmienionego chorobowo narządu czy guza, określamy wrażliwość komórki nowotworowej na konkretne leki, są one produkowane i w krótkim czasie dostępne, podajemy je choremu i... jest on wyleczony. To jeszcze przyszłość, która jednak przy obecnej technologii jest już prawie osiągalna.

RK: Wszystko wskazuje na to, że nowo wprowadzane leki będą już dostępne w zestawie z testami diagnostycznymi. Nie będą one produkowane dla wszystkich chorych, ale dla określonej populacji.

TT: Skoro każdy z nas ma swój numer PESEL, to co stoi na przeszkodzie, aby w centralnej bibliotece medycznej miał swój czip, swój folder na komputerze. Być może wyniki naszych badań nie będą przechowywane w różnych placówkach ochrony zdrowia lub w naszych szufladach, lecz w postaci cyfrowej będą składowane w jednym miejscu, a komputer będzie tak zaprogramowany, że po przekroczeniu jakiegoś parametru da nam sygnał, że mamy się zgłosić do specjalisty.